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药科大王琛组发现新型STING信号通路抑制剂来源于菊科植物紫菀

归档日期:05-06       文本归类:紫菀      文章编辑:爱尚语录

  病原微生物入侵宿主时,固有免疫可发挥保护作用并激发适应性免疫以清除病原体感染。在宿主所表达的模式识别受体(Pattern recognition receptors, PRRs)中,胞质DNA感受器(包括cGAS,DDX41,DAI,AIM2,IFI16等)的生理病理功能被广泛研究。定位于内质网的STING蛋白(stimulator of interferon genes,STING)将DNA感受器收集的信号转导至下游以激活抗病毒反应。STING可直接结合环状二核苷酸(cyclic dinucleotides,CDNs,细菌中的c-di-GMP 或c-di-AMP)或cGAS催化的cGAMP,形成STING二聚体并通过高尔基体从内质网转移至核周微粒体。STING信号小体招募TBK1(TANK-binding kinase)激活IRF3,诱导I型干扰素的产生及炎性因子表达

  除了在固有免疫中发挥的重要作用,cGAS-TING信号通路的失调会引发自身免疫性疾病的发生。因此,cGAS-STING信号通路被一系列因素严格调控,这些因素包括蛋白质翻译后修饰(磷酸化,泛素化等)及小分子拮抗剂与激动剂等(例如合成小分子DMXAA与CMA)【8, 9】。然而,由于物种的局限性,人类STING的调控分子还有待于深入研究。

  中国药科大学生命科学与技术学院王琛课题组长期从事cGAS-STING信号通路相关研究。前不久,该课题组在在PLOS Pathogens杂志上发表文章,发现了去泛素化酶CYLD可以通过去除SITNG K48链型的多聚泛素化来稳定STING蛋白功能并正调控天然免疫应答(详见BioArt此前的报道:药科大王琛组揭示STING信号通路新型调控分子)。

  近日,王琛课题组、中药学院谭宁华课题组与中国科学院上海巴斯德研究所刘星课题组于Cell Reports杂志联合发表了题为The Cyclopeptide Astin C Specifically Inhibits the Innate Immune CDN Sensor STING的研究论文,发现小分子环肽astin C可特异性的抑制cGAS-STING信号通路及胞质DNA所诱发的炎症应答。在HSV-1感染Trex1缺失的小鼠中,astin C可显著降低其自身免疫炎症反应。机制上,astin C可阻断IRF3被招募到STING信号小体。关于STING激动剂的研究当前是研究热点,本篇论文为STING介导的临床疾病治疗提供了小分子抑制剂的研究基础。

  在课题组前期的研究结果中,研究人员首先在菊科植物紫菀(Aster tataricus)的植物化学研究中成功分离出约80种化合物(主要包括肽,三萜,类黄酮和甾醇),其中分离出的14种氯化环戊肽(astins A-H和K-P)是紫菀所特有的成分【10】,但其生物学功能未知。

  在本篇研究中,研究人员通过荧光定量PCR结合化合物筛选发现astin C可特异性抑制胞质DNA所诱导的抗病毒基因的表达,astin C可直接调控STING信号小体并结合于STING的C端结构域。从结构上来看,STING蛋白第232位组氨酸(H232)与第238位精氨酸(R238)对于结合astin C不可或缺,同时H232也是传统CDNs结合位点。因此,astin C可与CDNs竞争性结合于STING。

  机制上来看,astin C阻碍了IRF3被招募于STING信号小体,且对于HSV-1病毒与李斯特菌感染的小鼠与细胞,astin C显著降低了宿主的抗病病原体防御能力。由于Trex1(DNase III)缺失的小鼠中,cGAS-STING信号通路会引发自身炎症反应,研究人员利用Trex1-/-小鼠验证astin C的体内功能。结果证实astin C可减轻Trex1-/-小鼠的自身炎症反应,表现为炎性因子的表达降低与血清中自身抗体丰度的减少。

  因此,本篇研究不仅发现了靶向STING信号小体高度有效的小分子化合物抑制剂,也为肿瘤与自身免疫疾病的治疗提供了研究思路。

  值得注意的是,今年针对STING蛋白的研究受到了科学界的广泛关注。Nature杂志分别于今年7月与11月报道了STING的小分子抑制剂与激动剂【11, 12】。作为固有免疫的重要分子,STING成为了研究人员利用免疫系统对抗肿瘤的切入点。目前,STING的激动剂与抑制剂的研发处于热点状态,诺华(PD-1检查点抑制剂)已与Aduro(STING激动剂)联合启动用于治疗晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤的临床实验。因此,STING对于肿瘤免疫、癌症以及自身免疫疾病的治疗的潜在应用前景,我们将拭目以待。

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